Möglichkeiten der Medikamentengabe bei unterschiedlichen Krankheitsbildern

Diese Gesprächsrunde fand am 12. September 2020 im Ramen des online-Patienten-, Familien und Ärztettreffens (PoP2020) und unter fachlicher Begleitung von Dr. Friedrich Kapp statt.

Vortrag (Auszüge)

Gefäßanomalien - Was ist das?

Man unterscheidet bei den Gefäßanomalien zwischen Gefäßtumoren (benigne, maligne, lokal aggressive Tumore) und Gefäßfehlbildungen.
Bei den Gefäßfehlbildungen unterscheidet man

• Einfache Gefäßfehlbildungen: Kapilläre Fehlbildungen, Lymphatische Fehlbildungen (incl. Lymphödeme), venöse Fehlbildungen, Arteriovenöse Fehlbildungen
• Kombinierte Gefäßfehlbildungen: z.B. Kapillär-venöse Fehlbildungen, Lymphatisch-venöse Fehlbildungen, ...
• Kombiniert + andere Anomalien: z.B. Klippel-Trenaunay-Syndrom, CLOVES-Syndrom, Parkes-Weber-Syndrom...

Medikamentöse Behandlung - Wo stehen wir?

• Es gibt bewährte Standardtherapien. Beispiel Propanolol: seit 8 Jahren wird dieser Betablocker (für diese Erkrankung zugelassen) bei ungünstig gelegenen oder komplizierten Säuglingshämangiomen eingesetzt.
• Es gibt unterstützende Therapien. Beispiel Schmerzmittel bei durch Gefäßfehlbildung verursachten Schmerzen (z.B. bei einer venösen Malformation).
• Es gibt Blutverdünner bei schmerzhaften Blutgerinseln oder auch zur Thromboseprophylaxe. Häufig werden Heparine eingesetzt (z.B. Clexane), zunehmend aber auch Tabletten (z.B. Xarelto).

Medikamentöse Therapie - Sirolimus

• Sirolimus bringt keine Heilung, aber eine deutliche Verbesserung.
• Es wird meist oral als Saft oder Tablette eingenommen. Eine langfristige oder dauerhafte Einnahme verhindert ein Wiederkehren der Symptome und Beschwerden. Manchmal kann die Einnahme nach 1-2 Jahren beendet werden.

Sirolimus wirkt gut bei einfachen Lymphatischen Malformationen (LM), besonders bei PROS. Bei generalisierten und zentralen LM wirkt es nicht so gut.
Den vielfältigen Formen der verschiedenen Gefäßfehlbildungen liegen ebenso vielfältige Störungen an jeweils verschiedenen Stellen in den verschiedenen Signalketten zugrunde. In diesen Signalketten werden eigentlich in mehreren Schritten Informationen an den Zellkern geleitet, der daraufhin für eine geregelte Zellteilung, Wachstum und Differenzierung der Zellen und Gewebe sorgt.
Sirolimus ist ein m-Tor Inhibitor, d.h. es greift weit unten in einer bestimmten Signalkette ein und korrigiert nicht gewünschte Zellteilung/Wachstum/Differenzierung. Das funktioniert nur, wenn die Ursache der Erkrankung eine Störung in dieser Signalkette ist. Wenn die Ursache der Erkrankung in einer anderen Signalkette liegt, z.B. im RAS Signalweg, dann kann Sirolimus nicht wirken.
Vertiefend siehe auch den Beitrag von Prof. Martin Zenker: "Was kann die Genetik zu Gefäßmalformationen beitragen?" (YouTube)

Welche Medikamente könnten wirksam sein?
Man sucht nach Stoffen, die auf die jeweils spezifischen Signalwege einwirken können. In Studien werden u.a. Wirksamkeit, Nebenwirkungen, Ansprechbarkeitsrate untersucht.

• Thalidomid wirkt direkt auf den Zellkern, wird weiter eine wichtige Rolle spielen.
• m-Tor Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) kommen aus der Organtransplantation zur Immunsupression. Sie sind bei Gefäßfehlbildungen schon länger im Einsatz, ca. 70% der Patienten sprechen darauf an. Aktuell laufen noch größere Studien hierzu.
• AKT-Inhibitoren (Miransertip) kommen aus der Krebsforschung. Hier laufen Studien an Proteus Syndrom und PROS.
• PIK3CA-Inhibitoren (Alpelisib) kommen aus der Brustkrebstherapie. Eine Studie aus Frankreich (2018) zeigte gute Erfolge, es wirkt nicht bei allen Patienten. Einzelfallbehandlungen bei schweren Verläufen werden trotz Erfolg kaum dokumentiert und die Informationen so nicht weitergegeben. Für 2021 sind an 5 Zentren in Deutschland weitere Studien geplant, unter der Leitung von Freiburg.
  Der Einsatz des PIK3CA-Inhibitor Tamelisib wurde wegen unerwünschter Nebenwirkungen gestoppt.
• MEK-Inhibitor (Trametinib) ursprünglich eingesetzt gegen metastasierende Melanome. Ist bislang wenig bekannt. Studien sind geplant, die Nebenwirkungen sind nicht zu unterschätzen.
• RAF-Inhibitoren (Dabrafenib, Vemurafenib) kommen aus der Melanomtherapie. Es gibt bisher kaum Publikationen, die Nebenwirkungen sind nicht zu unterschätzen.

Alle Patienten sind "Unikate", was erklärt, warum das eine Medikament bei jemandem wirkt und das andere nicht.

Ausblick

Trotz vieler weiterhin offener Fragen, können wir sehr von der Medikamentenentwicklung in anderen Gebieten der Medizin, insbesondere der Onkologie, profitieren. Dabei müssen jedoch in der Studienphase die Nebenwirkungen besonders berücksichtigt werden. Und immer wird gelten: die Abwägung verschiedener Therapieformen sollte mit einem interdisziplinären Team und gemeinsam mit den Patienten erfolgen, um die bestmögliche Versorgung zu erreichen.

Ist Medikamentengabe beim Klippel-Trénaunay-Syndrom (KTS) eine Option?

• KTS umfasst ein breites Spektrum an Ausprägungen. Überwuchspatienten können davon eventuell profitieren. Schmerzen und Gerinnungsproblematik sind gut durch Sirolimus behandelbar.
• Man muss im Einzelfall je nach führender Symptomatik und genetischer Grundlage entscheiden. Dazu am besten ein gutes Zentrum mit interdisziplinären Konferenzen aufsuchen.

Wie macht man einen Mutationsnachweis?

• Bei Somatischen Mutationen erfolgt der Nachweis durch Gewebeproben. Beim KTS nimmt man aus dem Naevusbereich eine 3mm Stanze Haut. EmlaSalbe zur lokalen Betäubung. Einfacher Vorgang.
• Bei einem Patienten ohne Hautbeteiligung wird es ein kleiner chirurgischer Eingriff von ca. 10 Minuten, Stanze oder ein spindelförmiger Bereich.
• Die Auswertung erfolgt in einem Labor. Der Nachweis gelingt nicht immer zu 100 %. Wie sensitiv war der Test, sind genug Zellen erreicht worden? (Fettgewebe besser als Haut).
• Man sollte sich vorher fragen: was ist das Ziel des Mutationsnachweises? Nur wenn man die Mutationsbestätigung für eine Therapie braucht, ist der Test sinnvoll.
• Bei Keimbahnmutationen kann man den Nachweis durch eine Blutprobe erbringen.

Wird in Alpelisib-Studien beachtet, wieweit es im Kopf wirksam ist?

• Liquoruntersuchungen sind nicht geplant, neurologische Messungen werden durchgeführt. (Liquor = Körperflüssigkeit in Gehirn und Rückenmark)
• In ca. 5 Jahren startet eine Alpelisib-Studie mit zwei Alterskohorten (1-6 und Erwachsene) und mit Placebo und Medikament. Nach 6 Wochen erhalten dann alle das Medikament.
• D.h. der Einsatz erfolgt derzeit noch im off-label-use.

Was sind die Nebenwirkungen von Alpelisib?

• Insgesamt gibt es relativ wenig Nebenwirkungen. Eine Immunsuppression gibt es nicht, anders als bei Sirolimus. Die gängigste Nebenwirkung ist eine Blutzuckerstörung, ähnlich Diabetes Typ zwei, bei der die Gewebe nicht auf das Insulin reagieren. Hier reicht es aber, eine Diät einzuhalten. Seltener gibt es einen Hautausschlag. Weiter gibt es typische Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Erbrechen, Durchfall, Verstopfung, Übelkeit.
• Eine internationale Alpelisib-Studie beginnt im Herbst 2021, nach Vorbereitungen und Ethikrat.

Was ist bei Kinderwunsch eher zu empfehlen, erst den Kinderwunsch erfüllen und dafür Sirolimus absetzen oder eine Eizelle einfrieren, um Sirolimus jetzt für 1-2 Jahre zu nehmen und dann später die Schwangerschaft?

Unter Sirolimus wird zur Verhütung geraten. Es ist nicht vorhersehbar, wie die Schwangerschaft überstanden wird. Ein Einfrieren der Eizelle ist nicht notwendig, da Sirolimus keinen negativen Effekt auf die Eizellbildung hat. Bei Männern führt Sirolimus zu einer reversiblen Infertilität (vorübergehenden Unfruchtbarkeit).

Muss Sirolimus ein Leben lang eingenommen werden?

• 1/3 der Patienten kann Sirolimus nach 1-2 Jahren absetzen.
• 1/3 der Patienten braucht weiterhin eine kleine Dosis.
• 1/3 der Patienten braucht weiterhin eine große Dosis.

Alpelisib muss sehr lange oder lebenslang eingenommen werden. Bei Tamilisib liegen noch keine Erfahrung vor.