Medikamentenforschung

Die Gesprächsrunde fand am 08. Juli 2020 statt und wurde fachlich durch Prof. Dr. Dr. Walter A. Wohlgemuth begleitet.

Aktuell laufen viele Studien zu Medikamenten und Therapien. Es gibt bereits heute vielversprechende, wirksame Medikamente und verschiedene Studien laufen zu ihrer näheren Erforschung und zur Erforschung weiterer Medikamente. Es geschieht gerade mehr als in den gesamten vergangenen Jahren.
Da man die Pathways (Wege) der AV-Malformationen jetzt auch verstanden hat, gibt es dafür nun auch Studien und erste Medikamente.

• Sirolimus wird mit Erfolg eingesetzt überwiegend bei lymphatischen und venösen Malformationen. Aufgrund der vielen positiven Erfahrungen ist es eine valide Therapieoption geworden, allerdings nur für schwere Befunde, da es eine leicht immunsupressive Wirkung hat. Langzeiterfahrungen beim Einsatz gegen Nierentumoren, dort allerdings in höherer Dosierung, zeigen nach 20-30 Jahren Einnahme ein etwas erhöhtes Tumorrisiko.
• Alpelisip (BYL719): Aktuell läuft eine Studie von Novartis zu Alpelisip (BYL719), um die Wirksamkeit zu überprüfen.
  Alpelisip ist ein direkter PIC3-CA Hemmer, der in derselben Kaskade wirkt wie Sirolimus, aber deutlich darüber. Eingesetzt wird es u.a. bei venösen Malformationen, Großwuchssyndromen, Cloves.
  Diskussionsbedarf besteht noch bei der momentan hoch angesetzten Nachsorgefrequenz und dem Medikamentenpreis.
• Trametinib (Mekinist) stammt ebenfalls aus der Onkologie. Es wird eingesetzt bei AV-Malformationen. Die Pathways der AV-Malformationen hat man jetzt auch verstanden, so dass es dafür nun auch Studien gibt.

Es vergehen ca. 5 Jahre vom Beginn der komplexen Studien bis zur Genehmigung durch die Krankenkassen.

Was ist PROS?

• PROS bedeutet „PIC3CA related overgrowth syndrom" und stammt aus der Genetik.
• PROS umfasst die venösen, lymphatischen und kapillaren Malformationen die mit Großwuchs verbunden sind. Nach jetzigem Stand geht man davon aus, dass hier die Ursache bei der überwiegenden Zahl der Patienten mit einer Gefäßmalformation plus Großwuchs liegt, egal welche Region betroffen ist. Die gleiche genetische Veränderung im Pathway führt zu ganz unterschiedlichen Veränderungen im Phänotyp.
• Die Nomenklatur hat sich gewandelt. Der (alte) Begriff „Klippel-Trenaunay-Syndrom" (KTS), beschrieb das Erscheinungsbild, jetzt folgt die Nomenklatur den Erkenntnissen der Genetik. KTS „gehören" also auch zu den PROS.
• Nachweis per Biopsie: Nur die betroffenen Gewebe enthalten die genetische Veränderung, die Mutation. Im Blut und in anderen Gewebeanteilen ist sie nicht nachweisbar. Das bedeutet eine präzise Biopsie, auch mit nicht zu viel gesundem Anteil, um die Mutation nachweisen und eventuell Medikamente einsetzen zu können.

Helfen die Medikamente bei PROS nur bei Kindern?

Das starke, schnelle Wachstum eines Körperteils findet überwiegend bei Kindern statt und nur ganz selten noch bei erwachsenen Patienten, daher sind die Medikamente bei Kindern besonders wirksam.
Sie helfen aber auch bei schwer betroffenen erwachsenen Patienten, z.B. bei starker Lymphorrhoe, Lymphbläschen und Lymphzysten. Momentan wird untersucht, ob die Areale einer Venösen Malformation mit diesen Medikamenten kleiner werden.

Verkürzt dargestellt verläuft es in der Regel folgendermaßen: es gibt es einen Sponsor der der Pharmafirma, z.B. Novartis, die Studie finanziert. Novartis fragt Experten, welche Zentren es für diese Fragestellung gibt und wendet sich dann an diese Zentren.
Die Klinik prüft die Anfrage, ihre eigenen Möglichkeiten, prüft u.U. die Verteilung der infrage kommenden Patienten in Deutschland und sagt zu oder sagt ab. Der Sponsor wählt dann eine durch ihn gewünschte Anzahl von Zentren aus.
Das Zentrum kontaktiert die Patienten, ob sie teilnehmen wollen oder nicht oder bittet in einigen Fällen auch den Bundesverband um Weitergabe der Anfrage zur Studienteilnahme an seine Mitglieder.

Ist Alpelisip ein Leben lang einzunehmen?

Dazu gibt es noch keine Ergebnisse. Bei Alpelisip ist diese Fragestellung auch Gegenstand der Studie. Geplant sind erst einmal dafür derzeit fünf Jahre.
Es muss scheinbar mittlerweile nicht mehr so sein, dass es ein Leben lang einzunehmen ist. Das ist von Patient zu Patient unterschiedlich. Einige müssen es lebenslang einnehmen, andere können nach einer Einnahmephase über viele Jahre oder lebenslang (?) pausieren. Erste Patienten sind seit 8 Jahren ohne Sirolimus und fit wie vorher nie.

Ist Alpelisip krebserregend?

Alpelisip wird in der Brustkrebstherapie eingesetzt und ist der Hauptmarkt für Alpelisip bei Novartis. Ob Alpelisp krebserregend ist, wird man erst in vielen (20) Jahren genau wissen.
Die Altersuntergrenze in den Studien liegt bei unter 5 Jahren.

Ist Sirolimus ein Leben lang einzunehmen?

Es muss scheinbar mittlerweile nicht mehr so sein, dass Sirolimus ein Leben lang einzunehmen ist. Aber das ist von Patient zu Patient unterschiedlich. Einige müssen es lebenslang einnehmen, andere können nach einer Einnahmephase über viele Jahre oder lebenslang (?) pausieren. Erste Patienten sind seit 8 Jahren ohne Sirolimus und fit wie vorher nie.

Ein Patient berichtet, dass ihm eine Depotspritze mit einem Langzeitpenecillin für 3 Monate bei seinen wiederkehrenden Entzündungen geholfen hat und er die häufigen Amoxicillingaben so ersetzen kann.

Die Nebenwirkungen einer Elektroporeseerfahrung mit Schmerzen, kleiner Nekrose und Hautauflösungen kleiner Areale, wurde von einer Patientin als schlimmer wahrgenommen als nach einer herkömmlichen Sklerosierung.

• Beispielsweise Trametinib (Handelsname Mekinist), ebenfalls aus der Onkologie, kann bei AV-Malformationen eingesetzt werden. Zwei verschiedene Mutationen wurden bislang bei einer Großzahl von Patienten mit einer AV-Malformation gefunden.
• Sirolimus greift bei diesen Mutationen sehr wenig, da es sich um einen anderen Pathway handelt.

Werden komplexe Erkrankungfälle zwischen den Ärzten diskutiert, z.B. in der DiGGefa?

• Da gibt es zum Glück positive Entwicklungen und mehr als die Hälfte werden inzwischen klinikübergreifend besprochen - wenn die Patienten in entsprechenden Zentren sind ...
• Innerhalb der Deutschen interdisziplinären Gesellschaft für Gefäßanomalien e.V. (DiGGefa) gibt es einen zunehmend regen Austausch.
• Es gibt weiterhin eine Unterversorgung mit Zentren und Personal.

Gibt es bei Ärzten noch Bedenken gegen eine Zweitmeinung?

• Die Vorbehalte gegen eine zweite Meinung sind bei vielen Ärzten geringer geworden, aber bei einigen Ärzten noch vorhanden.
• Beachtet werden sollte, dass mit neuen Terminen und Untersuchungen u.U. auch viel Wartezeit vergeht.

Aktuell gibt es, außer für die infantilen Hämangiome, keine Leitlinien zur Behandlung von Gefäßfehlbildungen und auch keine Liste mit Zentren. In der Deutsche interdisziplinäre Gesellschaft für Gefäßanomalien e.V. (DIGGefA) werden gerade Kriterien und Anforderungen erarbeitet, um ein Zentrum zu definieren.

Die Arbeit der Allianz für Chronische Seltene Erkrankungen (ACHSE e.V.) kontext-center sich auf die Zertifizierung von Zentren für Seltene Erkrankungen.