Page 30 - Das Magazin 2017
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 Juni 2017
  gnalweg. Das Signal (die Bindung des Wachstumfaktors an den Rezeptor) wird über das Molekül AKT und PI3K an das Molekül mTOR weitergegeben. Das auf diese Weise aktivierte mTOR Molekül gibt das Signal in den Zellkern weiter und hier kann jetzt das Ablesen der genetischen Information zum Wachstumsprozess erfolgen.
Die komplexe Aktivierung von Wachstum hat also be- gonnen mit der Bindung des Wachstumfaktors an den Rezeptor auf der Zelloberfläche. Ein für den Körper not- wendiger Prozeß kann eingeleitet werden, hier das Ge- fäßwachstum in der Entwicklung oder bei Reparaturbe- darf. Vor einigen Jahren konnte nun aber gezeigt werden, dass einige Zellen in Blut- und/oder Lymphgefäßen, so genannte Endothelzellen, bei Gefäßfehlbildungen eine Aktivierung des mTOR Moleküls aufweisen, ohne dass eine Bindung eines Faktors an einen Rezeptor stattge- funden hat. Diese Endothelzellen von Blut- und Lymph- gefäßen in Gefäßfehlbildungen sind also ohne „Signal und Auftrag von außen“ permanent aktiviert.
Es hat sich bereits gezeigt, dass das Hem- men und Ausbremsen dieser "Aktivierung ohne Signal von außen" durch ein Medika- ment möglich ist und ein neuer, effektiver Therapieansatz für manche Patienten mit Gefäßfehlbildungen sein könnte.
Eine krankhafte Aktivierung von mTOR bei Gefäßfehlbildungen und Überwuchsgewebe
Neuste Erkenntnisse belegen, dass aufgrund der klini- schen Ähnlichkeiten der Überwuchssyndrome und den bisher identifizierten genetischen Veränderungen im PI3K/AKT/PTEN/mTOR Signalweg die pathologische Akti- vierung von mTOR eine wichtige Rolle spielt. Dies konn- te für verschiedene Überwuchsgewebe gezeigt werden, inklusive Gefäßmalformationen.
Sirolimus (Synonym: Rapamycin) als Hemm- stoff des Moleküls mTOR
Das Arzneimittel Rapamune® (Handelsname) oder Siro- limus (Wirkstoff, Synonym: Rapamycin) ist ein Hemmstoff des Moleküls mTOR. Das Medikament wurde 2001 erst- mals zugelassen und wird seither für die Behandlung von Patienten nach stattgefundener Organtransplantation eingesetzt. Die Hauptwirkung von Sirolimus beruht auf der Hemmung und Unterdrückung des Immunsystems. Die Hemmung des Immunsystems ist bei Patienten, die eine Nieren-, Leber oder Herztransplantation erhalten haben, sehr wichtig, denn ohne eine Immunsuppression würde das körpereigene Immunsystem das transplan- tierte, fremde Organ abstoßen.
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Neben Sirolimus gibt es auch andere mTOR Inhibitoren, wie Everolimus oder Temsirolimus, die jedoch noch nicht so lange in der Behandlung eingesetzt werden. Inzwischen werden die verschiedenen mTOR Inhibitoren auch bei der Behandlung von Tumoren, wie z.B. bestimmten Nie- ren- und Hirntumoren, eingesetzt. Es wurde festgestellt, dass auch Tumorzellen eine permanente, unkontrollierte mTOR Aktivierung aufweisen können und durch mTOR Hemmung das Tumorwachstum gestoppt werden kann.
Sirolimus hat die in der Tabelle (rechts) aufgelisteten bekannten Nebenwirkungen, die von Person zu Person variieren. Sirolimus ist für Personen unter 18 Jahren nicht zugelassen. Bisher liegen für jüngere Patienten nur begrenzte Erfahrungen vor. Es können Probleme oder Nebenwirkungen auftreten, die zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht bekannt sind. Von den aufgelisteten Be- schwerden ist bekannt, dass sie sich nach Verringerung der Dosis oder einer Medikamentenpause wieder bes- sern oder verschwinden.
Erfahrungen mit Sirolimus bei Gefäßfehlbil- dungen und Überwuchssyndromen
Kürzlich wurde Sirolimus bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit symptomatischen Gefäßmalformationen eingesetzt, die auf Standard Therapieverfahren kein An- sprechen gezeigt haben. Außerdem wurden einige weni- ge Patienten mit Überwuchssyndromen und Gefäßfehl- bildungen mit Sirolimus behandelt.
Die Behandlung mit Sirolimus hat die Lebensqualität, die Schmerzen, die funktionellen Defizite, die Blutungen und die Gerinnungsstörungen, welche bei Gefäßfehlbildun- gen auftreten können, sowie die Größe bei der Mehrheit der Patienten reduzieren können (Hammill et al., 2011;
 Abb. 1: Der mTOR Signalweg wird durch die Bindung eines Ligan- den an eine Rezeptortyrosinkinase aktiviert. In Gefäßfehlbildun- gen kommt es zur Aktivierung ohne diese Interaktion. Der mTOR Inhibitor Sirolimus scheint deshalb eine Wirkung zu haben.
 



















































































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