Page 29 - Das Magazin 2017
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In diesem Beitrag wird über zwei geplante klini- sche Studien berichtet, die beide das Medika- ment Rapamune® (Handelsname) mit dem Wirk- stoff Sirolimus (Synonym: Rapamycin) einsetzen werden. Diese klinischen Studien (SIPA-SOS und VASE) werden Patienten mit Gefäßfehlbildungen und zusätzlichen Auffälligkeiten (Überwuchs- syndromen) eine experimentelle Behandlung im Rahmen einer wissenschaftlichen Überprüfung anbieten.
Zur Genetik bei Gefäßfehlbildungen und Überwuchssyndromen
Gefäßfehlbildungen sind seltene und komplexe Anoma- lien von Blut- und Lymphgefäßen, die ihren Ursprung in der Embryonalentwicklung nehmen. Abhängig vom betroffenen Gefäßtyp wird zwischen arterio-venösen, kapillären, lymphatischen, venösen und gemischten Ge- fäßfehlbildungen unterschieden. Sie können im Körper alle Gewebe und Organe betreffen. Abhängig von ihrer Lokalisation und Größe können Gefäßfehlbildungen chronische Schmerzen verursachen und zu Fehlfunktion von Organen führen, die wiederum Schmerzen, Blutun- gen oder Bewegungseinschränkungen verursachen und somit den Alltag der Patienten extrem einschränken kön- nen. Abhängig von diesen Komplikationen werden The- rapiemaßnahmen ergriffen. Standard Therapien wie z.B. Methoden der Chirurgie und/oder der interventionellen Radiologie (Sklerosierung/Embolisation) sind in schwe- ren Erkrankungsfällen nicht immer erfolgreich und es kann zu Rezidiven und Komplikationen kommen.
Die allermeisten Gefäßfehlbildungen sind sporadisch: das heißt, es gibt keine familiäre Anhäufung oder Verer- bung von Gefäßfehlbildungen. Die wenigen Gefäßfehl- bildungen, die vererbbar sind, wurden im Rahmen von angeborenen genetischen Syndromen mit Keimbahn- mutationen (Mutationen, die in den Keimzellen auftre- ten, also in Eizellen oder Spermien, betreffen dann jede Körperzelle und können auf Nachkommen übertragen werden) beobachtet und sind extrem selten.
Die Genetik spielt aber auch bei den nicht- vererbbaren Gefäßfehlbildungen eine Rol- le: Es wurde festgestellt, dass es in den Zellen innerhalb der Gefäßfehlbildung ge- netische Veränderungen gibt, sogenannte somatische Mutationen.
Prof. Dr. med. J. Rößler
Eine somatische Mutation ist eine erworbene Mutation eines Gens in einer Körperzelle. Durch Zellteilung kann sich die Mutation ausbreiten, aber nicht an die Nachkom- men weitergegeben werden, da die Keimzellen (Eizelle, Spermien) diese Mutation ja nicht besitzen.
Diese somatischen Mutationen sind tatsächlich auf die Region der Gefäßfehlbildung beschränkt und nicht in allen Körperzellen vorhanden. Einige Mutationen sind mittlerweile bekannt. Es handelt sich dabei um Muta- tionen im PI3K/AKT/mTOR Signalweg, welcher bei der Entwicklung, dem Wachstum und der Organisation von Gefäßen im Körper eine wichtige Rolle spielt. Dieser Sig- nalweg könnte deshalb für Patienten mit komplexen Ge- fäß- und/oder Lymphgefäßfehlbildungen therapeutisch wirksam sein, insbesondere wenn Standardtherapien versagen.
Verschiedene segmentale Überwuchssyndrome, wie z.B. das Proteus Syndrom, das SOLAMEN-Syndrom, das CLOVE-Syndrom, das Cowden-Syndrom oder die Pro- teus-ähnlichen Syndrome zeigen ein unkontrolliertes Wachstum von Weichteilgewebe: Fettgewebe, Muskel- und Bindegewebe, aber auch Knochen und Gefäßfehl- bildungen. Die molekulare Pathophysiologie der extrem seltenen Erkrankungen ist noch weitgehend unbekannt, sodass bisher noch keine gezielte Therapie für diese Er- krankungen entwickelt werden konnte. Neben chirurgi- schen Ansätzen erfolgt daher in den meisten Fällen eine „Watch-and-Wait-Strategie“ (Beobachten und Abwarten). Hier wird zunächst nicht operiert, sondern die Entwick- lung beobachtet.
Die zentrale Rolle des mTOR Signalweg bei Entwicklung, Organisation und Wachstum von Gefäßen
Viele Zellen im menschlichen Körper tragen an der Ober- fläche Rezeptoren, an die sogenannte Wachstumsfakto- ren binden können. Durch diese Bindung wird in der Zel- le eine Aktivierung bewirkt, die letztendlich bis in den Zellkern weitergeleitet wird und dort wichtige, notwen- dige Prozesse für das Wachstum verschiedener Struktu- ren auslösen kann.
Schematisch ist dieser Prozess in Abbildung 1 darge- stellt. Bei einigen der Rezeptoren auf der Zelloberfläche handelt es sich um sogenannte Tyrosinkinasen. Nach erfolgter Bindung des Wachstumsfaktors an die Tyrosin- kinase auf der Zelloberfläche, werden in der Zelle Mo- leküle aktiviert, in diesem Fall der sogenannte mTOR Si-
Juni 2017
  Erste klinische Studien für Patienten mit Gefäßfehlbil- dungen zur Behandlung mit dem mTOR Inhibitor Sirolimus stehen kurz vor dem Start in Deutschland
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Foto: © Kathrin Sachse



















































































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